剪接体相关因子1(sart1)抑制乙肝病毒(hbv)新机制：一方面，sart1调控干扰素下游基因（isgs）的表达;另一方面，sart1通过结合肝细胞核因子4(hnf4α)启动子抑制其转录，进而下调乙肝病毒小染色体cccdna的转录。 武汉大学供图
近日，武汉大学基础医学院医学病毒学研究所、病毒学国家重点实验室固定pi夏宇尘课题组以《剪接体相关因子1通过对肝细胞核因子4的转录调控抑制乙肝病毒感染》为题，在《肝脏病学》杂志发表论文。该研究阐明了宿主因子sart1（spliceosome associated factor 1，剪接体相关因子1）抑制乙肝病毒（hbv）感染的分子机制，为抗病毒治疗提供了新靶点。
全球约有2.57亿慢性乙肝感染者，其中大约1/3在中国。乙肝病毒感染者发生肝硬化和肝癌的几率高，我国每年约有30—40万人死于乙肝病毒导致的肝硬化及肝癌。虽然目前有针对乙肝病毒的疫苗和药物，但慢性乙型肝炎仍无法被治愈。因此，迫切需要寻找新的药物靶点来清除乙肝病毒。乙肝病毒感染肝脏后，会形成病毒自己的小染色体—共价闭合环状dna（cccdna）。cccdna作为病毒复制的模板在被感染的细胞中长期稳定存在，现有药物无法将其彻底清除。全面深入地了解cccdna的调控机制不仅可以加深对乙肝病毒宿主互作机制的了解，而且有助于发现新的抗病毒靶点、为开发未来新的治疗药物提供理论基础。
sart1在细胞招募u4/u6.u5核糖核酸到剪接体的过程中发挥至关重要的作用。研究人员在hbv体外感染的细胞模型中发现，通过sirna 或shrna下调sart1的表达使得hbv rna、抗原水平和新生病毒颗粒显著增加，但并不影响cccdna，而sart1的过表达会引起乙肝病毒的转录和复制的显著抑制。这一结果在aav-hbv小鼠模型中得到了验证。早期研究表明sart1课调控干扰素相关基因的表达，为探索其抗乙肝病毒机制。
研究人员利用janus kinases抑制剂 tofacitinib或干扰素受体ifnar2敲除两种方法来抑制干扰素通路。结果表明虽然sart1可以调控干扰素相关基因，但其对乙肝病毒的抑制作用并不依赖于干扰素通路。为了进一步探索sart1对hbv 转录影响的作用机制，通过hbv启动子实验，研究人员发现sart1影响了hbv核心启动子的活性。通过筛选已知的hbv转录因子，研究人员发现sart1抑制了肝细胞转录因子hnf4α的表达。荧光素酶报告和染色质免疫共沉淀实验表明，sart1通过hnf4α近端p1启动子元件的结合抑制了hnf4α的表达，从而影响乙肝病毒复制。研究人员通过一系列的截短突变进一步确认了sart1和hnf4α启动子原件的结合位点。本研究阐明了sart1抗乙肝病毒的新机制——通过调控hbv cccdna转录发挥抗病毒功能。这一发现不仅增加了对乙肝病毒cccdna转录调控的认识，也为开发抗乙肝病毒药物提供理论基础。（来源：中国科学报 温才妃 吴江龙）
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