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组织蛋白酶w可通过控制外周调节性t细胞的增殖和功能来达成黏膜免疫的稳态 |
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2023年7月12日， 美国国立卫生研究院/国家癌症研究院吴船（nci, chuan wu）实验室在science advances在线发表题为“ cathepsin w restrains peripheral regulatory t cells for mucosal immune quiescence”的最新论文。
调节性t (treg) 细胞在控制免疫耐受和免疫自稳中起着关键作用。根据它们的起源，已鉴定出两种不同的treg 细胞亚型，包括胸腺treg (ttreg) 细胞和 外周treg (ptreg) 细胞。 已知 ttreg 细胞在胸腺中发育并识别自身抗原，而 ptreg 细胞从外周器官中的初识 cd4 t 细胞分化而来，对于屏障表面的粘膜免疫稳态至关重要。 先前的研究表明，ttreg 和 ptreg 细胞的生成都需要 t 细胞受体 (tcr) 刺激和细胞因子信号，例如白细胞介素 2 (il-2)。il-2 信号对于下游stat5的激活有助于 foxp3 表达和 treg 细胞发育。
il-2 以高亲和力结合 il-2受体 (il-2r)，il-2r 由 il-2 受体 a 链 (il-2ra、cd25)，普通 γ 链 (γc、cd132)和 il-2rβ (cd122)组成。 之前的研究揭示了 il-2r 通过稳定 foxp3 表达对 ttreg 和 ptreg 细胞生成，维持和扩增起到关键作用。 此外，il-2r 信号也已被证明可通过激活 stat5来促进 treg 细胞的抑制功能。 作为 treg 细胞上表达最丰富的 il-2r 亚基之一，已表明 cd25 在初始 cd4 t 细胞中与 foxp3 共表达。 因此，cd25 可用作 treg 细胞的表面标志物，这也被认为是 在treg 细胞发育中不可缺少的。 此外，已证明 cd25 的表达有助于 treg 细胞中 foxp3 的稳定表达和treg的抑制功能。cd25 的缺失会导致 treg 细胞功能受损，从而导致免疫耐受的受损，引起自身免疫疾病。然而，cd25 在 treg 细胞上的表达量可由于treg 细胞的活化状态和周围组织环境不同而不同。尽管已知 foxp3 可以直接促进 cd25 转录，但 cd25 蛋白水平如何被调控，从而影响 treg 细胞生成和发育的分子机制仍不清楚。
图示： (a) ctsw 由 tgf-b 特异性诱导。 ctsw 通过与 胞质内的cd25 相互作用并对其切割，抑制最后表达在膜表面的il-2r，从而限制stat5 的活化和foxp3的表达。 (b) ctsw 缺陷 t 细胞通过增加肠道中 treg 细胞的生成和稳定来保护小鼠免受 t 细胞诱导的结肠炎。
组织蛋白酶 w (ctsw)是半胱氨酸蛋白酶家族的成员。大多数组织蛋白酶存在于抗原呈递细胞中并参与抗原加工。之前的研究表明，ctsw 存在于 cd8 t 细胞和自然杀伤 (nk) 细胞中，但其在控制免疫反应中的作用尚未明确阐明。在当前的研究中，通过转录组学和蛋白质组学分析，我们发现在存在 tgf-b的情况下，ctsw 在 ptreg 细胞高度表达，对抑制 ptreg 细胞分化和功能起到重要作用。ctsw 缺失导致 ptreg 细胞分化过程中 foxp3 表达升高，抑制功能增强。ctsw 缺乏还导致体内胃肠道 (gi) 粘膜表面的 ptreg 细胞增加。机制上，我们证明 ctsw 通过与 cd25 相互作用并切割 cd25 来参与加工细胞质当中的il-2r。继而，ctsw 限制了 il-2 信号下的 stat5 激活，从而抑制了 foxp3 表达和 ptreg 细胞功能。 因此，我们通过 ctsw 抑制 il-2r 信号传导来阐明限制 ptreg 细胞生成的负调控机制，从而调节肠道的粘膜免疫平衡。
该论文的共同第一作者李健是吴船实验室的博士后，吴船教授为通讯作者。（来源：科学网）
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